O relógio biológico do Alzheimer: exame de sangue poderá prever?
Por Lucas Mella
Já é uma realidade na avaliação de pacientes com declínio de memória o uso de exame de sangue para aprimorar o diagnóstico da doença de Alzheimer. Mas, um estudo conduzido por Kellen Petersen e colaboradores e recém-publicado na Nature Medicine foi além, abrindo a possibilidade da utilização desse exame para estimar quando uma pessoa sem problemas de memória começará a apresentar sintomas de Alzheimer. Trata-se de um marco científico crucial não apenas na capacidade de identificar o risco da doença, mas também de mapear a fase silenciosa do Alzheimer e calcular, por meio de um “relógio biológico”, o momento provável da instalação do comprometimento cognitivo.
A proteína p‑tau217: marcador e cronômetro da doença
O exame detecta a proteína p-tau217, encontrada tanto no líquido cerebrospinal quanto no sangue de indivíduos com placas de amiloide no cérebro – a primeira alteração cerebral que dispara e perpetua o processo patológico da doença de Alzheimer. A presença da p-tau217 indica o início dos danos aos neurônios causados pelo acúmulo de amiloide. Essa proteína origina-se da degradação da proteína tau, essencial para o transporte de água, nutrientes e mensageiros químicos dentro do neurônio. O surgimento da p-tau217 acontece ao mesmo tempo que a deposição de amiloide, configurando-se um marcador da amiloidose cerebral. Assim, um teste positivo para p-tau217 comprova a presença das alterações biológicas do Alzheimer em pacientes com problemas cognitivos, de modo a aumentar o nível de certeza do diagnóstico.
A novidade vem da análise da p-tau217 em pessoas sem qualquer evidência de declínio cognitivo. Ocorre que a presença dessa proteína surge anos ou décadas antes da alteração do metabolismo dos neurônios, da atrofia cerebral e da manifestação clínica. Ou seja, em indivíduos cognitivamente saudáveis, o resultado positivo no exame de sangue para p-tau217 revela a assinatura biológica do Alzheimer, indicando risco para o avanço da cascata patológica e eventual eclosão dos sintomas. Contudo, apesar de sinalizar a probabilidade de desenvolver a doença, ainda não se pode afirmar com precisão quando ou mesmo se a doença vai realmente se manifestar.
Ao invés de olhar apenas se o resultado do exame era positivo ou negativo, a pesquisa de Petersen analisou os níveis da p-tau217 ao longo dos anos em mais de 600 participantes cognitivamente normais. Os autores encontraram que, entre as pessoas com exame positivo, a concentração dessa proteína no sangue aumenta de forma progressiva e previsível, permitindo traçar uma curva que estima os níveis da p-tau217 de acordo com a idade de cada indivíduo. Com base nessa curva, pode-se definir a “idade da positividade”, isto é, a idade em que o exame teria convertido de negativo para positivo. A partir daí, calcula-se a idade provável para o início dos sintomas, com uma margem de erro de apenas três a quatro anos. Em outras palavras, é como um cronômetro que marca com antecedência o risco da progressão da doença de Alzheimer desde o acúmulo de amiloide até degeneração das células cerebrais e o declínio cognitivo.
O estudo também revelou um insight fundamental: quanto mais tarde o marcador surge, mais rápida tende a ser a progressão da doença. Uma pessoa que se torna “positiva” para a p‑tau217 aos 60 anos pode levar aproximadamente duas décadas para apresentar sintomas; já quem cruza o limiar da positividade aos 80 anos, em geral, tende a experimentar comprometimento cognitivo em pouco mais de 11 anos. Esse padrão reforça que a avaliação do risco e do tempo para o início dos sintomas deve ser personalizada.
Da avaliação de risco para a prevenção
A informação do “risco cronometrado” abre uma janela de oportunidades para tratamentos que desliguem ou atrasem o relógio biológico do Alzheimer, de modo a evitar ou adiar a instalação dos sintomas da doença. Atualmente, estão em andamento ensaios clínicos promissores com anticorpos monoclonais antiamiloide na fase pré-clínica da doença, ou seja, em sujeitos assintomáticos com depósito cerebral de amiloide. A remoção da proteína amiloide do cérebro esfriaria o processo biológico da doença, prevenindo o aparecimento dos sintomas. A previsão do tempo para o início dos sintomas permitiria estabelecer a duração necessária desses estudos, de forma que sejam capazes de verificar o efeito da intervenção no timing oportuno. Além do mais, novos estudos com tratamentos preventivos poderão ser especialmente delineados para participantes com risco iminente de desenvolver sintomas.
Em um futuro em que se comprove a eficácia preventiva dos anticorpos monoclonais antiamiloide ou de outras terapias modificadoras da biologia da doença, um simples exame de sangue poderá impedir que uma pessoa desenvolva demência. Imaginemos a inclusão da dosagem da p-tau217 nos exames de rotina de pessoas de 60 anos ou mais. Por um lado, resultados negativos indicariam probabilidades drasticamente reduzidas, em comparação com a média, de manifestação da doença nas próximas uma ou duas décadas. Por outro lado, resultados francamente positivos assinalariam e estadiariam individualmente o risco de a doença aparecer ao longo do tempo. O passo seguinte seria uma avaliação especializada acerca da indicação de terapia modificadora da doença, sobretudo para aqueles com alto risco, visando prevenir a progressão para fase clínica (sintomática) do Alzheimer.
Atualmente, no Brasil, o exame da p-tau217 no sangue não possui regulamentação da Anvisa e só está disponível na saúde privada, com preço que varia de R$ 1.800,00 a R$ 3.600,00. A incorporação desse teste pelo SUS e pela saúde suplementar acarretaria elevados custos imediatos tanto para o Estado quanto para as operadoras de saúde. Entretanto, a triagem universal, aliada a intervenções preventivas eficazes, possibilitará que décadas desperdiçadas com incapacidade funcional, dependência e sobrecarga de cuidadores possam ser convertidas em autonomia e qualidade de vida. O custo-efetividade da democratização do acesso a recursos como esses deve considerar a cadeia de benefícios a longo prazo, com diminuição de gastos diretos e indiretos para as famílias, os sistemas de saúde e a previdência social. Em um cenário em que o envelhecimento da população brasileira acelera, preservar a memória e a independência de idosos por mais anos deixa de ser um privilégio e passa a ser política de saúde inteligente.
Limitações e dilemas
O modelo cronobiológico da doença baseado na p-tau217 ainda é um dos primeiros passos para que essa inovação seja aplicável na prática clínica. A pesquisa avaliou uma amostra restrita, formada por participantes dos EUA e do Canadá, predominantemente brancos e caucasianos. Sendo assim, não se pode extrapolar os resultados para outras etnias e populações. Os métodos laboratoriais de processamento do sangue e análise da p-tau217 foram específicos e os resultados podem não ser compatíveis com outros kits. Novos estudos que repliquem esse modelo em diversas populações com métodos padronizados são necessários para que os achados sejam confirmados e transponíveis para uso clínico.
Mesmo se provando aplicável, a inovação virá acompanhada de dilemas. O conhecimento antecipado acerca do desenvolvimento da doença permite melhor planejamento de vida, incluindo antecipação de vontades, estruturação de cuidados e organização financeira. Porém, a informação precoce também pode acarretar ansiedade, depressão, desorganização familiar e impactos profissionais. Há risco de discriminação, por exemplo, em contratos de trabalho, seguros de vida e planos de saúde. A implementação responsável exigiria um arcabouço político e jurídico que assegurasse amparo social e respeito à privacidade: proteção e sigilo legal, aconselhamento e acompanhamento médico e psicológico especializados, educação em saúde e legislação antidiscriminatória.
A informação sobre a cronobiologia do Alzheimer, obtida por meio do biomarcador p-tau217 no sangue, pode representar um avanço significativo no tratamento da doença, revertendo o aumento da incidência, verificada especialmente em países de baixa e média renda como o Brasil. No entanto, o custo-benefício da identificação do risco precisa ser cuidadosamente avaliado, principalmente na ausência de evidências que comprovem a eficácia de terapias modificadoras da biologia da doença em indivíduos assintomáticos. Caso não haja tratamentos efetivos disponíveis, os custos psicológicos, éticos e financeiros associados ao uso desse conhecimento na prática clínica podem superar os potenciais benefícios, transformando as oportunidades do diagnóstico pré-clínico por meio do relógio biológico em tensão pela contagem regressiva da bomba-relógio da doença de Alzheimer.
*Lucas Mella é médico psiquiatra e diretor científico da Associação Brasileira de Alzheimer (ABRAz) Regional São Paulo.
